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台灣土雞公雞睪丸對急性熱緊迫反應之分子機制探討

為了解決1461 MONO SMOOTH BLA的問題，作者王思涵 這樣論述：

生精作用是精原細胞行減數分裂與分化並最終形成成熟精子之一連串複雜過程。許多研究已指出急性熱緊迫會影響哺乳動物生精細胞之DNA完整性、改變轉錄與轉譯表現，造成細胞凋亡數增加以及受精後之囊胚發育；此外，急性熱緊迫亦會誘發氧化緊迫以及減弱血睪障壁之完整性，這些負面效應干擾生精作用、精子特性及胚胎發育，導致雄性哺乳動物之繁殖力下降；然而，目前尚缺乏急性熱緊迫對雄性禽類生精作用之分子層面探討，因此，本研究之目的即為闡明台灣土雞公雞睪丸對急性熱緊迫之分子反應。台灣土雞的耐熱性比白肉雞佳，L2品系台灣土雞與B品系台灣土雞有同樣遺傳的背景，然而經過世代選拔後L2品系台灣土雞的產蛋量高於B品系台灣土雞，試驗使

用L2品系（蛋用土雞）和B品系（肉用土雞）台灣土雞公雞，試驗雞隻經38℃急性熱緊迫處理4小時後，給予0、2和6小時恢復期，試驗期間記錄雞隻體溫與呼吸速率，並於恢復期間第0、2和6小時採集睪丸進行生精細胞形態觀察、細胞凋亡分析、mRNA和蛋白質分析。試驗結果顯示，台灣土雞公雞處於38℃急性熱緊迫1小時後，其呼吸速率和體溫皆顯著上升，而熱緊迫結束後2小時則恢復至正常狀態。L2品系台灣土雞公雞於急性熱緊迫後並恢復2小時可發現其睪丸內形態異常精母細胞、Sertoli細胞與Leydig細胞（細胞核濃染或是多核的情形）顯著增加；熱緊迫後的2小時恢復期亦可觀察到大量的細胞凋亡，多數為精母細胞，精細胞和Ser

toli細胞次之。微陣列分析發現L2品系台灣土雞公雞睪丸有309基因於熱緊迫後之mRNA表現量有變化，主要參與代謝、運輸、緊迫或刺激反應、蛋白質代謝、訊息傳遞和細胞聯繫等生物功能；二維差異蛋白質電泳分析結果顯示有119蛋白質點於熱緊迫前後有表現差異，身分鑑定後可確定此等差異表現蛋白質點為92個蛋白質，主要參與代謝、蛋白質折疊和蛋白質水解。B品系台灣土雞公雞於熱緊迫後其精母細胞和Sertoli細胞形態異常的數量顯著增加（P < 0.05）；精原細胞、精母細胞、精細胞與Sertoli細胞之細胞凋亡數量於恢復期2小時顯著增加。經急性熱緊迫後，B品系台灣土雞公雞睪丸有163基因表現受到影響，這些基因主

要和代謝、轉錄、細胞結構、刺激反應和訊息傳遞有關；蛋白質方面可偵測到101個蛋白質點於熱緊迫之B品系台灣土雞公雞睪丸有差異表現，分屬於73個蛋白質，此等差異表現蛋白質主要參與代謝、蛋白質代謝、細胞結構、刺激反應、細胞凋亡、運送、恆定以及生精作用有關。蛋用品系土雞與肉用土雞在急性熱緊迫後其睪丸細胞皆有細胞凋亡以及不正常細胞出現，而肉用品系土雞睪丸細胞異常及凋亡的發生比蛋用品系者早，且mRNA和蛋白質表現皆有所差異，這些結果顯示雖然L2品系台灣土雞與B品系台灣土雞源自於同樣遺傳背景的雞種，然而經過世代選拔後L2品系台灣土雞的產蛋量高於B品系台灣土雞，蛋用和肉用品系土雞睪丸基因對於急性熱緊迫之轉錄與

轉譯反應有所差異，這些基因表現之差異可能是因長期選拔產蛋量所導致的。由本研究結果可推測蛋用土雞經熱緊迫後其睪丸熱緊迫蛋白質基因與抗凋亡基因大量表現以減緩熱緊迫；與轉譯相關蛋白質表現量顯著減少，以防止未折疊蛋白質生成，同時抗氧化緊迫基因mRNA和蛋白質之表現量增加，以減緩氧化緊迫；然而蛋白質代謝相關蛋白質（例：CCT complex和蛋白酶次單元）的降低造成蛋白質摺疊和降解不足以清除未折疊蛋白質與折疊錯誤蛋白質，最終引起細胞凋亡以清除受損之睪丸細胞。熱緊迫蛋白90、熱緊迫蛋白70和熱緊迫蛋白5的mRNA與蛋白質於熱緊迫後之肉用土雞睪丸大量表現，熱緊迫蛋白5進一步引發不正常蛋白質摺疊反應(unfo

lded protein response)以清除未折疊蛋白質與折疊錯誤蛋白質，而抗細胞凋亡基因與蛋白質表現量下降則可能與熱緊迫後肉用土雞睪丸之細胞凋亡有關。

Lovastatin對人類甲狀腺未分化癌細胞之抗癌機轉

為了解決1461 MONO SMOOTH BLA的問題，作者鍾文彬 這樣論述：

Lovastatin 臨床上用於治療高血脂是利用其抑制mevalonate 的生合成路徑。抑制mevalonate 的生合成作用常引起抑制細胞增生和細胞凋亡。本篇論文主要研究 Lovastatin 是否會引發人類未分化甲狀腺癌細胞ARO 產生凋亡現象，進而瞭解其作用的分子機制。利用 DNA 片段化測定法與流式細胞分析法，我們發現 Lovastatin確實會引發 ARO細胞凋亡的發生，並具有濃度依賴性與處理時間依賴性。若ARO 細胞預先以cycloheximide 處理，將抑制Lovastatin誘發之凋亡作用並具濃度依賴性。這個數據顯示 Lovastatin 誘發之 A

RO 細胞凋亡作用需要蛋白質的新生成。ARO 細胞處理 50 mM Lovastatin後誘發一連串的凋亡反應，包括 (依發生時間次序) cytochrome c由粒腺體釋出進入細胞質內，活化蛋白分解酵素caspase-2, -3和-9，以及 poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 的降解反應。然而，外加mevalonate 或 geranylgeraniol (GGOH) 則可以預防Lovastatin誘發的凋亡反應與 PARP 的降解反應發生，但farnesol (FOH) 卻無此效應。當ARO 細胞處理geranylgeranyltransferase (G

GTase) 抑制劑 (GGTI-298) 阻斷geranylgeranylation作用時，亦會增加凋亡細胞的比率。這些數據暗示在Lovastatin 處理下，geranylgeranylation 作用對ARO 細胞存活的維持是必須的。為了支持這個觀點，我們證實 ARO 細胞處理 Lovastatin後，RhoA 和 Rac1之活化，由細胞質到細胞膜的易位反應強烈的被抑制 (Ras 卻無此效應)。再者，外加mevalonate 或 GGOH則可以預防 Lovastatin 對 RhoA 和 Rac1的易位反應抑制現象，外加FOH卻無此預防效應。綜合以上，我們的數據暗示，Lovastatin

誘發的ARO細胞凋亡反應是透過抑制Rho家族蛋白的geranylgeranylation作用，而不是Ras家族蛋白的farnesylation作用。