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癌症病人接受抗癌藥物治療後之心臟毒性風險

為了解決HD3163 評價的問題，作者何沁沁 這樣論述：

研究目的:抗癌藥物開發的重點已由非特異性細胞毒性藥物轉向分子標靶藥物，使得癌症病人的存活率逐漸增加。然而，以往的研究發現部份抗癌藥物長期使用可能會有潛在的心血管副作用，且惡性腫瘤預後較差的原因有部份可能與心血管有關。此外，腎臟功能不全在癌症患者中非常普遍，但臨床試驗卻常排除腎臟功能不全的患者，以至於腎臟功能不全對於抗癌藥物相關心臟毒性的影響不易被觀察到。本研究目的欲探討癌症病人使用抗癌藥物是否會增加心臟毒性的風險，及探討癌症病人在接受抗癌藥物治療前的腎臟功能不全狀態是否會增加後續發生心臟毒性的風險，並分析相關的預測因子。研究方法:本計畫包含回溯型世代研究及病例對照研究，利用回顧臺北榮民總醫院

的電子病歷資料庫及衛生福利部衛生福利資料科學中心之全民健保資料200 萬人抽樣歸人檔進行分析。研究分為兩階段進行，第一階段是以世代研究方式，篩選2009-2013年間特定乳癌、大腸直腸癌及肺癌病人於門診及住院期間的就醫資料，分析抗癌藥物治療後發生心臟毒性的新個案，是否會增加心臟毒性的發生率，並分析相關之預測因子。第二階段則是擴大癌症族群及研究區間，同時以病例對照研究及世代研究方式進行，篩選2009-2016年間特定癌症包括乳癌、大腸直腸癌、肺癌、肝癌、口腔癌、攝護腺癌及子宮頸癌共七癌病人的就醫資料，分析抗癌藥使用前有、無慢性腎臟病與用藥後併發心臟毒性之間的相關性。病例對照研究的統計方法以Man

tel-Haenszel檢定及羅吉斯迴歸分析，以瞭解腎功能狀態與心臟毒性的相關性；世代研究則是使用Cox proportional hazards model進行進一步資料分析及校正可能的干擾因子。研究結果:第一階段研究第一部分是以醫院病歷篩選對象，包括乳癌1,449位、大腸直腸癌1,391位及肺癌1,312位。相較單獨使用化療，接受化療併用標靶藥的病人未見增加心毒性的風險。然而，發生心臟毒性的風險會隨著年齡增加而升高；有高血壓病史的乳癌(adjusted hazard ratio [aHR] 1.8, 95% CI 1.1-3.1)及肺癌病人(aHR 2.2, 95% CI 1.1-4.7)

也有較高的心臟毒性風險。第二部分是以全民健保資料研究對象則包括乳癌5,359位、大腸直腸癌3,844位及肺癌4,660位。乳癌(aHR 1.6, 95% CI 1.3-2.0)及肺癌病人(aHR 1.3, 95% CI 1.0-1.6)接受併用化療與標靶藥物治療者發生心臟毒性的風險增加。各癌病人有高血壓病史的病人發生心臟毒性風險增加(約1.6-1.9倍)。第二階段研究第一部分是以醫院病歷篩選出心毒性者作為病例組，包含乳癌144位、大腸直腸癌146位、口腔癌66位及子宮頸13位，對照組以1:4比例配對性別、年齡及指標日期進行分析。其中，乳癌病人重度慢性腎臟病發生心毒性的風險較高(adjusted

odds ratio 2.3, 95% CI 1.1-4.6)。第二部分是以全民健保資料研究篩選出乳癌8,587位、大腸直腸癌5,929位、肝癌3,621位、肺癌4,660位、口腔癌4,433位、攝護腺癌300位及子宮頸癌790位。乳癌(aHR 2.0, 95% CI 1.3-3.0)、攝護腺癌(aHR 15.8, 95% CI 4.9-51.3)及子宮頸癌(aHR 4.2, 95% CI 1.0-17.1)有重度腎功能不全者心毒性的風險增加。預測可能的風險因子，包括年齡大於40歲 (如乳癌、肺癌及口腔癌)、用藥前高血壓、糖尿病、高血脂病史。各癌病人用藥前有高血壓病史發生心毒性風險增加1.6

-2.5倍；用藥前有糖尿病病史的風險增加1.8-4.0倍；用藥前有高血脂病史的風險增加1.4-2.7倍。相較於單用化療藥，乳癌(aHR 1.9, 95% CI 1.4-2.6)及大腸直腸癌病人(aHR 1.4, 95% CI 1.2-1.7)接受併用化療與標靶藥物者發生心臟毒性的風險增加；肝癌病人接受標靶藥的風險增加2.4倍 (95% CI 1.5-3.8)；攝護腺癌病人接受荷爾蒙治療的風險增加2.1倍 (95% CI 1.2-3.6)。結論:癌症病人接受抗癌藥治療，年齡大於40歲 (如乳癌、肺癌及口腔癌)、合併高血壓、糖尿病或高血脂病史者，發生心毒性風險相對增加。此外，抗癌藥治療前腎功能狀態

與用藥後發生心毒性之間具有相關性。再者，合併使用多種抗癌藥品及用藥時間長短也可能是影響因素。因此建議臨床醫療人員於給予抗癌藥物前，須評估病人的風險因子，高風險者應特別留意其心臟功能狀況並適時給予預防性藥品(如降血壓藥品等)，以降低發生心臟毒性的風險。

探討以抗凋亡蛋白MCL1/ BCL2/ BCL2L1為靶向的抗白血病分子機制

為了解決HD3163 評價的問題，作者李苑親 這樣論述：

BCL2家族蛋白會調控細胞凋亡與癌症病理和化學治療抗性有關。其主要分為三類，包括抗凋亡蛋白，促凋亡蛋白和促凋亡BH3 only蛋白。 先前的研究表明，抗凋亡的BCL2蛋白質會在血液惡性腫瘤中高度表達。 因此，抑制抗凋亡的BCL2蛋白質可能是治療白血病的策略。 在本研究中，我們證明在急性骨髓性白血病細胞(AML)中，amsacrine可抑制ERK介導的MCL1穩定，並可促進GSK3β介導的MCL1降解，從而透過粒腺體介導的的凋亡途徑。 此外，amsacrine誘導的MCL1下調與其DNA損傷無關。 ABT-263是一種BH3模擬物，它透過過抑制BCL2 / BCL2L1發揮抗白血病活性。 在A

ML中，ABT-263透過IKKα/β-NFκB軸介導4EBP1的下調並導致自噬誘導MCL1上調。 而在CML細胞中，ABT-263引起EGFR-p-AGO2介導miR-125b的下調，進而穩定MCL1 mRNA從而上調MCL1。 Amsacrine藉由阻斷ABT-263誘導的4EBP1下調而不是MCL1降解，並增強與ABT-263的細胞毒性的協同作用。 ABT-263與EGFR抑制劑 (gefitinib或lapatinib)共同處理之下，透過抑制EGFR/ p-AGO2 / miR-125b調節MCL1 mRNA穩定性，協同誘導CML細胞凋亡。 總而言之，我們的研究數據表明，抑制MCL1/

BCL2 /BCL2L1對於治療白血病是一種有前途的方式，並且透過抑制MCL1可以改善ABT-263的抗白血病活性。 由於MCL1與多種機制調控有關，我們的數據表明，透過了解MCL1表達的潛在機制，可以使用不同的藥物組合，以增強ABT-263或其他BH3模擬物對不同類型的白血病細胞的細胞毒性。